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如何运用肿瘤标志物联合检测及评分模型在肿瘤诊疗中发挥作用?

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如何运用肿瘤标志物联合检测及评分模型在肿瘤诊疗中发挥作用?

* 来源 : 中华检验医学杂志 * 作者 : 张培星 * 发表时间 : 2018-06-08 * 浏览 : 40

  目前,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病,也是一个全世界人类共同面对的难题。最新的流行病学调查显示,近年我国恶性肿瘤的发病率逐年升高,2013年新发病例就占全球的25%。因此,采取有效的肿瘤预警措将有助于早期发现与治疗。

  肿瘤标志物(Tumor marker, TM)是指由恶性肿瘤细胞产生的物质,或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质。肿瘤标志物异常升高早于影像学改变,取材方便,可用于高危人群的筛查和肿瘤患者的诊治,目前应用于临床的肿瘤标志物种类繁多,然而单个肿瘤标志物的敏感度往往有限,在临床诊疗中的应用现况并不能令人满意。因此,需根据不同肿瘤标志物的特性,从临床应用实际出发,去规范、合理地应用肿瘤标志物。


一、肿瘤标志物的应用原则与面临的挑战

中华医学会肿瘤标志物专家委员会参考了美国临床生化学会(National Academy of Clinical Biochemistry,NACB)、欧洲肿瘤标志物协作组(European Group on Tumor Marker,EGTM)、美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)等组织的肿瘤标志物临床应用指南,2012年提出我国的肿瘤标志物应用总则:(1)肿瘤早期诊断中的应用原则:虽然TM可以辅助诊断,但其灵敏度和特异性大多不高,不能仅凭阳性或升高进行确诊;不提倡对无症状人群进行普查,仅用于高危人群的筛查。(2)TM联合检测的原则:为提高TM的辅助诊断和疗效监测价值,可经科学分析、严格筛选后合理选择2~3项能互补应用的TM进行联合检测。(3)TM定期随访的原则:恶性肿瘤治疗结束后,应对TM作定期随访监测。一般建议,治疗后第6周作第1次检测,前3年内每3个月检测1次,3~5年每半年1次,5~7年每年1次。

临床上,如何将多种肿瘤标志物应用于某一肿瘤诊疗中,以及如何将这些标志物进行科学合理组合和建立相应的评分预测模型,并且兼顾其组合的特异性和敏感度,以合理应用达到最佳效果一直是肿瘤标志物应用所面临的难题与挑战。因此,肿瘤标志物组合需要大量的临床研究或借助现有的人工智能技术,将标志物进行有机地整合,建立相应的评分预测模型,从而提高恶性肿瘤的早期检出率、有效监测疗效和评估预后。


二、肿瘤标志物组合的合理应用


(一)肺癌


1.肺癌的早期诊断:

《美国国家临床生化研究院临床实验室应用指南》推荐CEA、SCC、NSE、CYFRA21-1、CA125、ProGRP可作为肺癌的标志物,其不同组合可以提高肺癌的早期诊断率;其中CEA、NSE和ProGRP联用可作为小细胞肺癌(small cell lung carcinoma,SCLC)的标志物组合,而CEA、SCC和CYFRA21-1联用可作为非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)的标志物组合;这两种组合在SCLC、NSCLC中的诊断敏感度分别为80%、82%。因此,针对上述报道及应用现状,在临床上最好能根据不同肺癌病理类型选择相应的标志物组合。

另外,近期欧洲放射学会、呼吸学会也推荐7种自身抗体(p53、GAGE7、PGP9.5、CAGE、MAGE A1、SOX2、GBU4-5)联合检测早期肺癌,Murray等验证了其在早期肺癌患者中有较好的诊断价值;自身抗体类新型标志物其特异性较佳,临床上有很好的应用前景。


2.肺癌风险评估模型:

鉴于肿瘤标志物组合对肺癌早期诊断大有帮助,其也可用于肺癌的预警,有研究利用相应标志物(HE4、NSE、CYFRA21-1和ProGRP)组合建立肺癌发病风险预测模型,计算肺癌发病风险值P=0.213×NSE+0.570×CYFRA21-1+0.099×HE4+ 0.011×ProGRP-9.343。根据ROC曲线,当该发病风险值定在2.1(曲线下面积AUC为0.844,敏感度51.8%,特异度95%),优于单个标志物以及HE4和proGRP的组合。该研究表明,肺癌的风险评估模型能有效预测肺癌的发生。


3.肺癌的疗效监测及预后评估:

CEA、CA125、SCC、ProGRP和CYFRA21-1等标志物也是肺癌病情评估的重要指标。临床发现,血清CYFRA21-1、CEA和CA125组合可用来评价NSCLC疗效;CEA、NSE和proGRP组合可用于监测SCLC放疗效果。因此,应该选用上述不同标志物组合来建立针对不同肺癌类型的预后进行评估。


(二)肝癌


1.肝癌的早期诊断:

原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)诊疗中联合检测AFP、高尔基蛋白73( Golgi Protein 73,GP73)、异常凝血酶原(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ,PIVKA-Ⅱ)、甲胎蛋白异质体AFP-L3等指标,可避免AFP单项检测出现的漏检和误判,更好地指导临床诊疗。研究认为,AFP-L3和GP73可用作AFP的互补性标志物,其联合检测可提高高危人群的检出率。


2.肝癌风险评估模型:

Wang等将AFP、GP73、岩藻糖基化的α-1-抗胰蛋白酶(FAAT)、岩藻糖基化的激肽原(FK)等标志物用于逐步舍弃Logistic回归(penalized logistic regression, PLR)建立了肝癌预测模型,公式为:L(β0, β , λ ) =L (β0, β)||β||22β0,β为测定项参数,λ为常数项参数;L为二项式对数似然值;其中也纳入患者年龄、性别参数,更全面地评估疾病可能的影响因素,可很好地应用于临床肝癌的预警。


(三)胰腺癌


1.胰腺癌的早期诊断:

胰腺癌是消化系统常见恶性肿瘤之一,近年来其发病率有迅速上升的趋势;死亡率非常高,早期发现是其改善预后的关键。大约80%的胰腺癌会出现CA19-9阳性,但CA19-9对胰腺癌的早期诊断能力有限,因此需要联合其他标志物用于早期诊断。Capello等对胰腺癌的17种肿瘤标志物逐个研究后发现TIMP1、LRG1和CA19-9的组合,对胰腺癌的诊断效能最高,灵敏度达到84.9%,特异度为95%,曲线下面积(AUC)为94.9%;因此,肿瘤标志物的联合检测可以大大提高胰腺癌的早期诊断效率。


2.胰腺癌的预后评估:

CA19-9是目前胰腺癌预后评估中常用的标志物,但其具有一定局限性,在Lewis抗原阴性的胰腺癌患者,胰腺细胞不分泌CA19-9,因而血清CA19-9值不升高,此时会对病情预后造成误判。因此,应用单个CA19-9来评估患者预后是不够的。报道显示,CA125、CEA与CA19-9联合检测在胰腺癌的预后评估中发挥重要作用,CA19-9联合CA125可更好地预测胰腺癌的复发情况;若两者均阳性,术后半年肿瘤复发率大于90%;该研究团队正在完善相应的预后评估模型。


(四)胃癌


1.胃癌的早期诊断:

临床上,大多数胃癌患者在发现时已经是晚期,无法进行根治手术[25];因此早期发现相当重要。目前胃癌诊疗中常用的血清标志物主要有CEA、CA19-9、CA72-4及CA242,但研究发现上述标志物单项检测的阳性率均低于40%,而将4种标志物组合可大大提高阳性率。

临床上还可通过联合检测胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ及二者比值,对胃癌发生有预警作用,当PG Ⅰ≤70 ng/ml且PG Ⅰ/PG Ⅱ≤3时需进行内镜检查,进一步确认是否患有胃癌;以PG Ⅰ≤70 μg/L; PG Ⅰ/Ⅱ比值≤3为阳性标准时,胃癌检出的灵敏度达77%,阳性预测值为1.25%,阴性预测值可达99%。


2.胃癌的预后评估:

施城东等研究发现复发转移患者的CEA、CA19-9、CA242、CA125和AFP水平均显著高于未复发转移组,同时也发上述指标和患者TNM分期有着显著相关性,其表达水平以及阳性表达率与胃癌患者预后具有一定的相关性,表明该标志物组合可为临床个体化治疗提供支持。


(五)结直肠癌


1.结直肠癌的早期诊断:

近年来,我国结直肠癌发病率逐年升高,位列恶性肿瘤发病率的第2位。Zhang等[30]通过对12种结直肠癌常用标志物进行Logistic回归分析后发现,其中CEA、CA19-9、CA242、CA125和CA15-3组合,可显著提高结肠癌的早期诊断阳性率。最近也发现,CEA、CA19-9、CA72-4、CA125联合检验的灵敏度、特异性显著高于单项检验(表1),且相对经济高效。但目前还尚无成熟的评分模型。


2.结肠癌的预后评估:

CEA、CA19-9、CA242测定可监测结直肠癌的手术效果、病情及评估预后等。魏瑞等发现,这3种标志物检测可用于患者放疗疗效监测及复发预估。


三、结语与展望

恶性肿瘤的早诊早治能够有效提高肿瘤的疗效及患者预后。肿瘤标志物检测具有简便高效、可动态监测等优点,为肿瘤筛查、疗效监测以及预后评估提供量化指标。因此,根据不同恶性肿瘤所产生的生物标志物,从现阶段临床应用的标志物中,选择适当的"肿瘤标志物组合"进行联合检测,可有效提高筛查效率,早期发现肿瘤发生的信号,同时结合多中心的资料信息进行大数据的、前瞻性的分析,基于模糊数学原理开发相应的发病风险评分模型,切实提高肿瘤预警效果。其次,由于肿瘤标志物自身器官特异性相对较差,因而联合检测主要应用于疗效监测和预测复发。在临床应用中,我们通常结合病情需求,将肿瘤患者的标志物组合检测结果以及其他个体信息资料,进行多因素Logistic逐步回归,鉴定各指标对疾病预后影响的相应权重;这其中常需要我们积累一定的病例数,回顾性对肿瘤标志物预后评分模型进行优化,明确某一肿瘤具体的评分临界(cut-off)值,再进行临床验证后,方可推广使用;这是未来的发展方向,具有广阔的应用前景。